Биохимические и физиологические аспекты действия андрогенов
Добавлено: Вт июн 13, 2006 7:21 pm
Вот немного подредактированная глава из книги "Физиология обмена веществ и эндокринной системы". Мне было интересно трехнуть стариной и почитать снова о механизмах действия эндогенных андрогенов их метаболизме и т.д. Мош еще кому пригодится!
Химия и метаболизм андрогенов и близких соединений
Основным гормональным продуктом клеток Лейдига является тестостерон, который у человека синтезируется со скоростью 7 мг/сут. В липидных каплях клеток Лейдига хранится основной предшественник тестостерона — эфир холестерола. Общая схема биосинтеза тестостерона представлена на рис. Семенники вырабатывают и секретируют очень небольшое количество и 5а-дигидротестостерона, но его источником являются клетки Сертоли.
Синтез тестостерона стимулируется гипофизарным ЛГ (ГСИК) или — у развивающегося мужского плода — ХГ. Биологический эффект этих гормонов опосредован системой цАМФ. Рецепторы ЛГ или ХГ на плазматической мембране клеток Лейдига связывают гормон столь эффективно, что их можно использовать для высокочувствительного радиолигандного метода определения гонадотропинов. В механизме действия ЛГ и ХГ проявляется феномен резервных рецепторов, поскольку максимальная продукция тестостерона регистрируется при занятости лишь небольшого процента рецепторов. Стероидогенез происходит и в том случае, когда не удается зарегистрировать повышения концентрации цАМФ. Однако при оценке внутриклеточного числа участков связывания цАМФ можно убедиться, что дозы ЛГ, эффективно стимулирующие стероидогенез, активируют и цАМФ-зависимую протеинкиназу.
Активирующее киназу действие ЛГ полностью аналогично механизму стимуляции синтеза глюкокортикоидов надпочечников. Как и другие стероид-продуцирующие клетки, клетки Лейдига запасают исходный предшественник гормона в форме эфиров холестерола, и превращение предшественника в конечный секретируемый гормон происходит очень быстро. Кроме тестостерона семенники вырабатывают и секретируют небольшие количества эстрогенов.
Клетки Сертоли, стимулируемые ФСГ, в свою очередь способны образовывать эстрогены из андрогенов в результате ароматазной реакции. Продукция эстрогенов в самих семенниках иигибирует продукцию андрогенов либо аутокринным (клетки Лейдига), либо паракринным (клетки Сертоли-»-клетки Лейдинга) путем. Эстрогены, образующиеся в семенниках, могут прилимать участие и в торможении секреции гонадотропинов по механизму обратной связи.
Лишь небольшая часть эстрогенов, циркулирующих в крови мужчин, секретируется семенниками. Основное их количество образуется в результате метаболизма андрогенов, попадающих в кровь из семенников и надпочечников. Ароматизация стероидов с образованием эстрогенов обнаружена не только в гонадах, но и в других тканях, в том числе жировой.
Подобно другим жирорастворимым гормонам, тестостерон переносится в крови специальным транспортным белком, синтезируемым в печени, который называют глобулином, связывающим стероидные гормоны, или иногда тестостерон-эстрадиол-связывающим глобулином. Это тот же самый белок, который переносит эстрогены, и связанный с ним стероид биологически неактивен. Сродство тестостерона к связывающему глобулину и альбумину в целом таково, что на долю свободной, или биологически активной, формы гормона приходится менее 3% его общего содержания в крови. Регуляция уровня связывающего глобулина в крови представляет определенный практический интерес, поскольку может иметь место как повышение общего количества переносчика (например, под влиянием эстрогенов), так и его снижение (под влиянием андрогенов). В любом случае суммарная концентрация гормона может не точно отражать уровень свободного гормона.
Для определения андрогенов применяются крайне чувствительные биологические, химические и радиолигандные методы, в частности радиоиммунологические. Поскольку концетрация тестостерона в сыворотке крови колеблется в пределах 20%, причем максимальная регистрируется в утренние часы, и поскольку секреция андрогенов в ответ на импульсную секрецию гонадотропина является эпизодической, немаловажное значение может иметь определение экскретируемых с мочой метаболитов тестостерона за определенный промежуток времени. Результаты такого исследования можно рассматривать как один из интегральных показателей секреции стероидов.
Тестостерон в процессе метаболизма (главным образом в печени) превращается в соединения с меньшей андрогенной активностью или вообще лишенные ее. Эти соединения выводятся с мочой в виде 17-кетостероидов (17-КС).
На рисунке показаны источники 17-КС и подчеркивается, что только около 30% экскретируемых 17-КС имеют тестикулярное происхождение. Это не означает, однако, что женщины, у которых экскреция 17-КС всего на 30% меньше, чем у мужчин, только на треть меньше подвергаются воздействию андрогенов. Основным стероидом надпочечникового происхождения, относящимся к 17-КС, является очень слабый андроген - дегидроэпиандростерон. Концентрация тестостерона в плазме крови, которая наилучшим образом отражает уровень биологически активных андрогенов, у мужчин составляет 0,73 мкг/100 мл, а у женщин — 0,037 мкг/ /100 мл.
Синтетические аналоги тестостерона
Тестостерон быстро инактивируется в печени и поэтому имеет ограниченное значение в качестве перорального средства заместительной терапии при состояниях, связанных с его недостаточностью. Эфиры тестостерона после инъекции рассасываются медледнее и поэтому обладают более длительным биологическим действием, чем на-тивный гормон. Однако соединения этого типа все равно приходится назначать в форме подкожно имплантируемых пилюль. 17-метиловый эфир тестостерона устойчив к инактивации и может назначаться перорально. К его недостаткам относится то, что он иногда вызывает холестаз и желтуху. Для заместительной терапии лучше использовать парентерально вводимые эфи-ры тестостерона.
Антиандрогены способны связываться с рецепторами андрогенов, препятствуя тем самым связыванию природных гормонов. Однако при этом антиандрогены не инициируют биологической реакции. Такие вещества полезны для выяснения значения андроге нов в том или ином физиологическом процессе. Они и применялись именно для изучения роли андрогенов в дифференцировке половой системы у плодов мужского пола. Если процесс блокируется антиандрогенами, можно считать, что андрогены принимают в нем участие. Такой подход аналогичен блокаде гормональных эффектов ингибиторами синтеза белка и ДНК.
Тестостерон: гормон или прогормон ?
Тот факт, что введенный 3Н-тестостерон обнаруживается в клеточных ядрах в основном в виде дигидротестостерона (см. Wilson), положил начало многочисленным исследованиям, показавшим, что в андроген-зависимых тканях тестостерон главным образом действует в виде своего 5а-восстановленного производного— ДГТ. У здоровых особей мужского пола концентрация ДГТ в крови достаточно низкая: он образуется из циркулирующего тестостерона прямо в чувствительных клетках. При испытании на андрогенную активность (увеличение массы предстательной железы или семенных пузырьков) у кастрированных самцов крыс ДГТ оказался вдвое активнее тестостерона. Он обладает и большим сродством к глобулину, связывающему стероидные гормоны. Роль ДГТ в развитии мужской половой системы уже упоминалась. Все эти факты служат примером активации гормона тканями-мишенями. В качестве другого примера можно привести витамин D; его предшественник холекальциферол последовательно активируется печенью и почками, превращаясь в 1,25-дигидроксихолекальциферол, который затем действует на кишечник, кость и почечные канальцы.
Второй путь метаболизма тестостерона сводится к его ароматизации с образованием эстрогена. Это весьма важная реакция, особенно для клеток ЦНС, принимающих участие в гормональной регуляции полового поведения, и их диф-ференцнровки.
Сведения о действии каких-либо метаболитов тестостерона на скелетные мышцы и кости отсутствуют. Как уже отмечалось, тестостерон влияет на дифференцировку ряда структур мужского мочеполового тракта. Однако, после того как дифференцировка этих структур полностью завершается, тестостерон действует в виде дигидротестостерона.
У некоторых видов животных 5р-производные тестостерона стимулируют образование эритроцитов.
Таким образом, суммарный биологический эффект тестостерона определяется не только им самим, но и целым семейством его метаболитов. Схема этой концепции представлена на рис.
Биологическое действие пролактина у особей мужского пола
Концентрация ПРЛ в крови мужчин лишь ненамного ниже, чем у женщин. Андрогенная недостаточность приводит к снижению уровня ПРЛ в плазме, а заместительная терапия андроге-нами восстанавливает его до нормы.
Сам по себе ПРЛ не оказывает заметного влияния на мужскую половую систему. Однако на плазматической мембране клеток Лейдига обнаружены рецепторы ПРЛ, и он значительно усиливает действие ЛГ на стероидогенез в клетках Лейдига. У мышей карликовой линии образуется мало ПРЛ из-за отсутствия ацидофильных клеток в гипофизе, и поэтому введение им чистого ПРЛ стимулирует выработку подвижных сперматозоидов и существенно увеличивает плодовитость.
В то же время считается, что пролактин увеличивает количество рецепторов андрогенов в тканях предстательной железы и семенных пузырьков и тем самым повышает их чувствительность к этим гормонам.
С другой стороны, гиперпролактинемия у самцов крыс сопровождается атрофией семенников и снижением концентрации тестостерона в крови. У мужчин с ПРЛ-продуцирующими опухолями наблюдаются отчетливые поведенческие сдвиги: они становятся импотентами, несмотря на нормальную концентрацию тестостерона в крови. Удаление опухоли или подавление ее секреторной активности бромкриптином приводит к восстановлению потенции. Следует отметить, что ПРЛ влияет на поведенческие реакции животных, например на материнский инстинкт и устройство гнезда. Создается впечатление, что ПРЛ, продуцируемый опухолями гипофиза, может достигать тех областей мозга, которые связаны с регуляцией сексуального поведения.
Химия и метаболизм андрогенов и близких соединений
Основным гормональным продуктом клеток Лейдига является тестостерон, который у человека синтезируется со скоростью 7 мг/сут. В липидных каплях клеток Лейдига хранится основной предшественник тестостерона — эфир холестерола. Общая схема биосинтеза тестостерона представлена на рис. Семенники вырабатывают и секретируют очень небольшое количество и 5а-дигидротестостерона, но его источником являются клетки Сертоли.
Синтез тестостерона стимулируется гипофизарным ЛГ (ГСИК) или — у развивающегося мужского плода — ХГ. Биологический эффект этих гормонов опосредован системой цАМФ. Рецепторы ЛГ или ХГ на плазматической мембране клеток Лейдига связывают гормон столь эффективно, что их можно использовать для высокочувствительного радиолигандного метода определения гонадотропинов. В механизме действия ЛГ и ХГ проявляется феномен резервных рецепторов, поскольку максимальная продукция тестостерона регистрируется при занятости лишь небольшого процента рецепторов. Стероидогенез происходит и в том случае, когда не удается зарегистрировать повышения концентрации цАМФ. Однако при оценке внутриклеточного числа участков связывания цАМФ можно убедиться, что дозы ЛГ, эффективно стимулирующие стероидогенез, активируют и цАМФ-зависимую протеинкиназу.
Активирующее киназу действие ЛГ полностью аналогично механизму стимуляции синтеза глюкокортикоидов надпочечников. Как и другие стероид-продуцирующие клетки, клетки Лейдига запасают исходный предшественник гормона в форме эфиров холестерола, и превращение предшественника в конечный секретируемый гормон происходит очень быстро. Кроме тестостерона семенники вырабатывают и секретируют небольшие количества эстрогенов.
Клетки Сертоли, стимулируемые ФСГ, в свою очередь способны образовывать эстрогены из андрогенов в результате ароматазной реакции. Продукция эстрогенов в самих семенниках иигибирует продукцию андрогенов либо аутокринным (клетки Лейдига), либо паракринным (клетки Сертоли-»-клетки Лейдинга) путем. Эстрогены, образующиеся в семенниках, могут прилимать участие и в торможении секреции гонадотропинов по механизму обратной связи.
Лишь небольшая часть эстрогенов, циркулирующих в крови мужчин, секретируется семенниками. Основное их количество образуется в результате метаболизма андрогенов, попадающих в кровь из семенников и надпочечников. Ароматизация стероидов с образованием эстрогенов обнаружена не только в гонадах, но и в других тканях, в том числе жировой.
Подобно другим жирорастворимым гормонам, тестостерон переносится в крови специальным транспортным белком, синтезируемым в печени, который называют глобулином, связывающим стероидные гормоны, или иногда тестостерон-эстрадиол-связывающим глобулином. Это тот же самый белок, который переносит эстрогены, и связанный с ним стероид биологически неактивен. Сродство тестостерона к связывающему глобулину и альбумину в целом таково, что на долю свободной, или биологически активной, формы гормона приходится менее 3% его общего содержания в крови. Регуляция уровня связывающего глобулина в крови представляет определенный практический интерес, поскольку может иметь место как повышение общего количества переносчика (например, под влиянием эстрогенов), так и его снижение (под влиянием андрогенов). В любом случае суммарная концентрация гормона может не точно отражать уровень свободного гормона.
Для определения андрогенов применяются крайне чувствительные биологические, химические и радиолигандные методы, в частности радиоиммунологические. Поскольку концетрация тестостерона в сыворотке крови колеблется в пределах 20%, причем максимальная регистрируется в утренние часы, и поскольку секреция андрогенов в ответ на импульсную секрецию гонадотропина является эпизодической, немаловажное значение может иметь определение экскретируемых с мочой метаболитов тестостерона за определенный промежуток времени. Результаты такого исследования можно рассматривать как один из интегральных показателей секреции стероидов.
Тестостерон в процессе метаболизма (главным образом в печени) превращается в соединения с меньшей андрогенной активностью или вообще лишенные ее. Эти соединения выводятся с мочой в виде 17-кетостероидов (17-КС).
На рисунке показаны источники 17-КС и подчеркивается, что только около 30% экскретируемых 17-КС имеют тестикулярное происхождение. Это не означает, однако, что женщины, у которых экскреция 17-КС всего на 30% меньше, чем у мужчин, только на треть меньше подвергаются воздействию андрогенов. Основным стероидом надпочечникового происхождения, относящимся к 17-КС, является очень слабый андроген - дегидроэпиандростерон. Концентрация тестостерона в плазме крови, которая наилучшим образом отражает уровень биологически активных андрогенов, у мужчин составляет 0,73 мкг/100 мл, а у женщин — 0,037 мкг/ /100 мл.
Синтетические аналоги тестостерона
Тестостерон быстро инактивируется в печени и поэтому имеет ограниченное значение в качестве перорального средства заместительной терапии при состояниях, связанных с его недостаточностью. Эфиры тестостерона после инъекции рассасываются медледнее и поэтому обладают более длительным биологическим действием, чем на-тивный гормон. Однако соединения этого типа все равно приходится назначать в форме подкожно имплантируемых пилюль. 17-метиловый эфир тестостерона устойчив к инактивации и может назначаться перорально. К его недостаткам относится то, что он иногда вызывает холестаз и желтуху. Для заместительной терапии лучше использовать парентерально вводимые эфи-ры тестостерона.
Антиандрогены способны связываться с рецепторами андрогенов, препятствуя тем самым связыванию природных гормонов. Однако при этом антиандрогены не инициируют биологической реакции. Такие вещества полезны для выяснения значения андроге нов в том или ином физиологическом процессе. Они и применялись именно для изучения роли андрогенов в дифференцировке половой системы у плодов мужского пола. Если процесс блокируется антиандрогенами, можно считать, что андрогены принимают в нем участие. Такой подход аналогичен блокаде гормональных эффектов ингибиторами синтеза белка и ДНК.
Тестостерон: гормон или прогормон ?
Тот факт, что введенный 3Н-тестостерон обнаруживается в клеточных ядрах в основном в виде дигидротестостерона (см. Wilson), положил начало многочисленным исследованиям, показавшим, что в андроген-зависимых тканях тестостерон главным образом действует в виде своего 5а-восстановленного производного— ДГТ. У здоровых особей мужского пола концентрация ДГТ в крови достаточно низкая: он образуется из циркулирующего тестостерона прямо в чувствительных клетках. При испытании на андрогенную активность (увеличение массы предстательной железы или семенных пузырьков) у кастрированных самцов крыс ДГТ оказался вдвое активнее тестостерона. Он обладает и большим сродством к глобулину, связывающему стероидные гормоны. Роль ДГТ в развитии мужской половой системы уже упоминалась. Все эти факты служат примером активации гормона тканями-мишенями. В качестве другого примера можно привести витамин D; его предшественник холекальциферол последовательно активируется печенью и почками, превращаясь в 1,25-дигидроксихолекальциферол, который затем действует на кишечник, кость и почечные канальцы.
Второй путь метаболизма тестостерона сводится к его ароматизации с образованием эстрогена. Это весьма важная реакция, особенно для клеток ЦНС, принимающих участие в гормональной регуляции полового поведения, и их диф-ференцнровки.
Сведения о действии каких-либо метаболитов тестостерона на скелетные мышцы и кости отсутствуют. Как уже отмечалось, тестостерон влияет на дифференцировку ряда структур мужского мочеполового тракта. Однако, после того как дифференцировка этих структур полностью завершается, тестостерон действует в виде дигидротестостерона.
У некоторых видов животных 5р-производные тестостерона стимулируют образование эритроцитов.
Таким образом, суммарный биологический эффект тестостерона определяется не только им самим, но и целым семейством его метаболитов. Схема этой концепции представлена на рис.
Биологическое действие пролактина у особей мужского пола
Концентрация ПРЛ в крови мужчин лишь ненамного ниже, чем у женщин. Андрогенная недостаточность приводит к снижению уровня ПРЛ в плазме, а заместительная терапия андроге-нами восстанавливает его до нормы.
Сам по себе ПРЛ не оказывает заметного влияния на мужскую половую систему. Однако на плазматической мембране клеток Лейдига обнаружены рецепторы ПРЛ, и он значительно усиливает действие ЛГ на стероидогенез в клетках Лейдига. У мышей карликовой линии образуется мало ПРЛ из-за отсутствия ацидофильных клеток в гипофизе, и поэтому введение им чистого ПРЛ стимулирует выработку подвижных сперматозоидов и существенно увеличивает плодовитость.
В то же время считается, что пролактин увеличивает количество рецепторов андрогенов в тканях предстательной железы и семенных пузырьков и тем самым повышает их чувствительность к этим гормонам.
С другой стороны, гиперпролактинемия у самцов крыс сопровождается атрофией семенников и снижением концентрации тестостерона в крови. У мужчин с ПРЛ-продуцирующими опухолями наблюдаются отчетливые поведенческие сдвиги: они становятся импотентами, несмотря на нормальную концентрацию тестостерона в крови. Удаление опухоли или подавление ее секреторной активности бромкриптином приводит к восстановлению потенции. Следует отметить, что ПРЛ влияет на поведенческие реакции животных, например на материнский инстинкт и устройство гнезда. Создается впечатление, что ПРЛ, продуцируемый опухолями гипофиза, может достигать тех областей мозга, которые связаны с регуляцией сексуального поведения.