ТРАНСФЕР-ФАКТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
Карбышева Н.В., Татаринцев П.Б., Гранитов В.М., Карбышев И.А, Мак Косланд К., Оганова Э.
Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул,
«4 – Life Research L.C.», США
В патогенезе парентеральных гепатитов (вирусные гепатиты В и С), в течении и исходах заболевания ведущая роль отводится иммунным механизмам (1, 4). Несмотря на значительный опыт лечения вирусных гепатитов, прежде всего хронических, до настоящего времени дискутируется ряд вопросов (4, 7,
- оптимального режима, доз и продолжительности терапии интерферонами (ИФН), считающиеся препаратами выбора. Важность решения этих вопросов определяется и стоимостью лечения одного больного, которое, в частности, с хронической формой гепатита С, обходится бюджету свыше 10-15 тыс. долларов США (3). Кроме того, назначение противовирусной терапии имеет перечень показаний, введение интерферонов порой чрезвычайно тяжело переносится больными, сам макроорганизм отвечает на рекомбинантные интерфероны продукцией антител (4). Поэтому вполне объясним дальнейший поиск средств терапии больных вирусными гепатитами, имеющих патогенетически обоснованную направленность действия. В этой связи представило интерес остановить свой выбор на трансфер-факторах (ТF) производства фирмы «4 – Life Research L.C.», США, представляющих собой сигнальные молекулы, которые «обучают» и «тренируют» незрелые иммунокомпетентные клетки или в случае хронических процессов способны полноценно распознавать многие микроорганизмы (6). В отличие от других, широко известных иммуномодуляторов, ТF обладает более выраженной активностью, широким спектром действия, абсолютно безопасен и безвреден, применяется per os, не имеет противопоказаний, не вызывает побочных действий и может использоваться как взрослыми, так и детьми (6). В России ТF зарегистрирован в октябре 2001 года.
Целью настоящей работы явилось изучение эффективности ТF в комплексном лечении больных вирусными гепатитами В и С.
Материалы и методы. Под наблюдением находились 29 больных острым вирусным гепатитом В (15 мужчин, 14 женщин в возрасте от 16 до 55 лет), 19 больных хроническим вирусным гепатитом В (12 мужчин, 7 женщин в возрасте от 18 до 53 лет) и 31 больной хроническим вирусным гепатитом С (25 мужчин, 6 женщин в возрасте от 16 до 35 лет). Диагноз верифицирован клинико-биохимическими и специфическими лабораторными данными, в частности определением суммарных IgG антител к вирусу гепатита С, анти-ВГС (подтверждающий тест cor, NS), антител IgM к HbcAg, HbsAg (подтверждающий тест - прямой и конкурентный), HBeAg и анти HBe, ПЦР РНК ВГС и ДНК ВГВ.
Больным хроническими вирусными гепатитами В (ХВГВ) и С (ХВГС) и 15 больным острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) назначался препарат ТF по 1 капсуле 3 раза в день в течение 14 дней. Группы сравнения составили 15 больных ОВГВ, 20 больных ХВГВ и 20 больных ХВГС, сопоставимые с опытными группами по полу, возрасту и активности процесса. В группах сравнения 15 больных ХВГВ и 15 больных ХВГС по показаниям получали противовирусную ИФН-терапию реафероном по 3000000 МЕ в/м 3 раза в неделю. Остальным больным проводилась базисная терапия, направленная на улучшение желчеотделения, метаболизма в печени.
Первичным параметром эффективности лечения была биохимическая ремиссия, о которой судили по определению активности АлАТ в сыворотке. Вирусологическую ремиссию определяли следующим образом: в определенной временной точке HCV РНК или HBV ДНК не определяется (полимеразная цепная реакция); отсутствие ремиссии: тем же методом удается обнаружить HCV РНК или HBV ДНК.
Клиническое наблюдение и лабораторные исследования выполняли в трех временных точках: до начала лечения, через 2 недели и 3 месяца после начала лечения в процессе диспансерного наблюдения. У всех наблюдаемых больных определялась активность АлАТ и ПЦР РНК ВГС и ДНК ВГВ, у больных хроническим вирусным гепатитом С - показатели Т-, В-клеточного звена иммунитета, концентрации показателей гуморального звена иммунной системы (IgM, IgG, IgA, ЦИК), уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6) и интерферонов (-ИФН и -ИФН). Для оценки полученных данных обследовано 47 «практически здоровых» лиц в возрасте от 18 до 50 лет.
Результаты исследования. Наблюдение за больными при приеме TF в дозе 3 капсулы в сутки, курсом 14 дней показало более раннее и значительное улучшение их самочувствия, уменьшение слабости, прекращение диспепсических явлений в виде тошноты и/или снижении аппетита при сопоставлении с группой сравнения. В более ранние сроки, чем в группах сравнения, у больных, получавших TF, независимо от вида гепатита, размеры печени уменьшились до нормальных границ. На фоне приема TF было отмечено более раннее наступление биохимической ремиссии по результатам определения АлАТ. Нормализация этого показателя свидетельствует об отсутствии лабораторно выявляемого цитолиза и уменьшении активности процесса. После лечения TF активность ферментов снижалась до нормы у всех наблюдаемых больных как с острым, так и хроническим течением вирусного гепатита (табл. 1).
Наиболее существенные различия получены при ХВГС. Назначение реаферона (ИФН-терапии) в группе сравнения у трети пациентов во временной точке определения АлАТ сопровождалось гиперферментемией (повышением уровня АлАТ), что присуще действию ИФН-терапии (7).
При сравнении применения TF и ИФН-терапии следует отметить лучшую переносимость TF. Все пациенты, получавшие TF, отмечали значительное улучшение самочувствия, заметное повышение работоспособности, исчезли повышенная утомляемость, явления дискомфорта и тяжесть в правом подреберье.
Известно, что в патогенезе парентеральных вирусных гепатитов (ВГВ, ВГС) значительную роль играют иммуноопосредованные механизмы. Нами у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) было проведено изучение показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, ИЛ-1 и ИЛ-6 и интерферонов (-ИФН и -ИФН) на фоне проводимой терапии. Результаты проведенного анализа системы иммунитета при ХВГС выявили наличие общих тенденций в изменении изученных показателей. Так, содержание Т-хелперов (CD4+) было снижено до начала лечения у 71 % больных, в то же время содержание Т-супрессоров (CD8+) более, чем у половины (56 %) было повышено. Результатом этих изменений явилось снижение регуляторного индекса (ИРИ). Содержание В-лимфоцитов (CD20+) у трети больных было повышенным. До лечения также отмечена повышенная продукция IgM, IgG, IgA и ЦИК. После проведенного лечения отмечалась отчетливая тенденция к нормализации показателей иммунного статуса, достоверные результаты которой были получены спустя 3 месяца после начала терапии. Следует отметить, что мы не получили достоверных различий показателей в группах больных ХВГС, получавших TF и ИФН-терапию реафероном.
Не были получены достоверные различия в сравниваемых группах на фоне проводимой терапии и при определении концентрации ИЛ-1 и ИЛ-6 (рис. 1, 2). Можно лишь говорить о более выраженной тенденции к нормализации этих показателей при лечении больных TF. Но весьма существенным моментом является несопоставимость курсов лечения TF (две недели) и реаферона (весь период наблюдения) и, как следствие этого, экономических затрат. Для больного также небезразлична переносимость проводимого лечения: быстрое улучшение самочувствия при TF и побочное действие ИФН-терапии в виде лихорадки, артралгий, астенизации.
Оценка интерферонового статуса при ХВГС выявила те же тенденции: сниженная способность к продукции -ИФН и -ИФН до лечения и достоверный рост содержания интерферонов через 3 месяца после проведенной терапии как TF, так и реафероном (рис. 3, 4). Необходимо отметить, что изучение динамики продукции -ИФН в сравниваемых группах не вывило достоверных отличий в эффекте проводимой терапии (рис. 3). В то же время продукция -ИФН была достоверно выше у пациентов, пролеченных TF (рис. 4). Как известно, -ИФН стимулирует экспрессию молекул АГ ГКГ 2 класса, необходимых для развития специфического защитного иммунного ответа (10, 11). Полученные результаты по изучению -ИФН у больных ХВГС согласуются с ранее проведенными нами исследованиями и имеют практическое значение в аспекте путей формирования защитного иммунитета при этой персистирующей инфекции (2, 5).
Немаловажное значение при оценке эффективности лечения больных вирусными гепатитами имеет вирусологическая ремиссия, которую мы определяли наличием или отсутствием в полимеразной цепной реакции (ПЦР) HCV РНК или HBV ДНК.
Было установлено, что частота вирусологической ремиссии у больных ХВГС и ХВГВ в сравниваемых группах через 3 месяца после проведенной терапии как TF, так и реафероном была практически одинаковой и не превышала 65 %. Анализ взаимосвязи частоты вирусологической ремиссии и продукции интерферонов показал ее большую выраженность с продукцией -ИФН (r = 0,74, p<0,001), чем с -ИФН (r = 0,24). Следовательно, косвенно с учетом более активной продукции -ИФН у пациентов, пролеченных TF, можно говорить о его роли в развитии вирусологической ремиссии.
Выводы.
1. У больных, получавших TF, независимо от вида гепатита, в более ранние сроки, чем в группах сравнения, наступала клинико-биохимическая ремиссия.
2. Изучение показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, ИЛ-1 и ИЛ-6 и интерферонов (-ИФН и -ИФН) не выявило достоверных различий показателей в группах больных ХВГ, получавших TF и ИФН-терапию реафероном.
3. Частота вирусологической ремиссии у больных ХВГС и ХВГВ в сравниваемых группах через 3 месяца после проведенной терапии как TF, так и реафероном была практически одинаковой и не превышала 65 %.
4. Эффективность TF в лечении хронических вирусных гепатитов В и С может явиться основой для рассмотрения возможности применения трансфер-фактора в качестве альтернативы рекомбинантным интерферонам или, как дополнение к регламентируемой терапии вирусных гепатитов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бондаренко А.Л., Барамзина С.В. Роль HLA- фенотипа в формировании хронической HCV – инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2002. - № 3. – С. 40-42.
2. Карбышева Н.В., Султанов Л.В., Белых С.И. Лабораторная диагностика в оценке эффективности иммунореабилитации при описторхозе // Пиридоксальфосфат-зависимые ферменты: структура, молекулярная патология и медицина: Труды Международного симпозиума. - Москва, 2002. С. 104.
3. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению раcпространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2002. - № 3. – С. 4-8.
4. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. – С.- Петербург: Теза, 2-е изд., 1998. – 308 с.
5. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. - 2000. - N1. - C.61-64.
6. Хэннен У.Д. Трансфер Фактор – Плюс /Под ред. Ю.П.Гичева и Э.Огановой. – Новосибирск, 2001. – 73 с.
7. Marcellin P., Levy S., Erlinger S. Therapy of Hepatitis C: Patients with Normal Aminotransferase Levels // Hepatology. – 1997.- 26, 3, Suppl. 1, 1335-1339.
8. Moonka D.K., Henzel B.S., Gutekunst K. et al. Quantitative assessment of hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells during therapy with interferon - -2a // J. Viral Hepatitis. – 1998. – 5, – P. 27-33.
9. Moussali J., Opolon P., Poynard T. Management of Hepatitis C // J. Viral Hepatitis. – 1998. – 5, 2. – P. 73-82.
10. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines // Cell. - 1998. - V.76. - P.241.